编码HLAⅠ类分子和Ⅱ类分子的基因具有高度多态性，即群体中存在许多不同的等位基因。有趣的是，并不存在Ⅰ类分子或Ⅱ类分子的突变体或野生型的
形式。相反，在对病原体所产生的压力做出反应时，这种差异就分化了出来。MHC分子氨基酸序列多态性的区域都聚在MHC分子与抗原肽结合的氨基酸末端。因此，每种MHC分子只能与其特定的一组或一群抗原肽结合。例如，当一个大分子蛋白被加工成20个肽时，其中只有1或2个肽能与一个MHC分子结合，而其它不同类别的肽则与其它MHC分子结合。由于人类是杂合体，MHC基因分别来自母方和父方，每个MHC上有数种编码Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的基因。结果导致每个个体都可以表达许多种不同的MHC蛋白，而每个MHC都能与不同类别的抗原肽结合，这就允许大量不同类别的抗原肽被CD4和CD8 T细胞识别。这种MHC分子的天然多态性有利于宿主对外源病原体作出反应。
MHC分子的天然多态性还有其它重要的医学意义。最初关于MHC分子的描述来自移植排斥反应，供者与受者的MHC分子之间的差异，成为组织和器官移植的主要障碍。而且， MHC的某些等位点被证实与某些疾病相关。因此，检测个体携带的MHCⅠ类和Ⅱ类分子的分型在现代医学应用中非常普遍。通过分子生物学方法利用特异的DNA探针或PCR技术检测患者DNA，可以检测出HLA分型。
我们知道多种自身免疫性疾病都与MHC有关。其中关联最强的是自身免疫性疾病强直性脊柱炎（AS）与HLA-Ⅰ类分子的等位基因HLA-B27。虽然90%以上患AS的高加索人都携带HLA-B27基因，但携带HLA-B27基因的人群仅有一小部分患有强直性脊柱炎（AS）。其余与自身免疫性疾病相关的还有HLA-Ⅱ类分子的等位基因，主要是HLA-DR。HLA与疾病相关的显著性可用相关危险度表示，相关危险度是比较携带能够引起疾病的特殊HLA等位基因的个体与不携带这种HLA等位基因的个体之间，其发生某种疾病的危险性的差异。例如，携带HLA-B27的个体比不携带HLA-B27的个体患AS的危险性要高90倍。表1中所列相关危险度显示的是众多研究结果的综合数据的范围。HLA-B27也与Reiter综合症相关，但其相关性并不是非常高。
DNA分子分型发现在RA人群Ⅱ类分子HLA-DR4基因中存在一段相同氨基酸序列，这种现象称为共享表位。研究显示若患者获得2份这种表位(分别从父母双方)将会患上更严重的疾病。
研究HLA与疾病之间的关系时，有几种情况需要说明。第一，HLA与疾病之间的关联性，并不是指携带HLA基因是能引起某种特定疾病发生的充分或必要的条件。多种因素可引起自身免疫性疾病，包括HLA基因和非HLA基因，还有环境因素。例如，狼疮鼠模型中找到20多种非HLA基因在疾病的易感性方面很重要，而在狼疮患者中找到9个非HLA基因位点与疾病的发展有关。与特定HLA抗原相关未必与这种基因本身相关，实际的疾病相关基因却可能是与MHC高度相邻的非HLA基因位点。要强调的是，携带某种特定HLA等位基因并不能作为诊断某种特定疾病的条件，只能说明携带这种基因的个体发生这种疾病的风险增加了。许多HLA相关性是基于对大量人群的流行病学调查的，可能对个体患者的影响并不大。随着人类基因图谱的破解以及对遗传学的了解，在不久的将来，我们将会更确切地掌握基因信息。对风湿性疾病患者进行常规的DNA分型检测目前尚存在争议，但检测基因型可作为常规临床检查的一部分来确认诊断，并可作为推断预后的辅助信息。