【摘 要】 早发性卵巢功能不全（POI）是一种严重影响生育期女性身心健康的异质性疾病，发病机制不

明。对于POI患者，目前尚缺乏有效手段来预防和（或）恢复其正常卵巢储备功能。对有生育需求的POI患者，适

时或及时接受辅助生殖治疗可提高其妊娠率和活产率。行辅助生殖治疗前，对POI患者进行个体化生育力评

估，采用多种预处理方案，能有效改善卵巢低反应（POR），提高辅助生殖的成功率并改善妊娠结局。对POI患

者可采用的有关辅助生殖药物预处理的最新进展进行综述，包括激素类药物、抗氧化应激制剂、免疫调节剂、

抗凝剂和代谢调节剂，旨在为个体化精准辅助生殖预处理的选择提供参考和借鉴。事实上，POI患者辅助生殖

药物预处理对改善妊娠结局非常必要。 【关键词】 原发性卵巢功能不全；生殖技术，辅助；移植预处理；抗氧化剂；免疫调节

早 发性卵巢功能不全 （premature ovarian

insufficiency，POI）是指女性在40岁前出现月经稀发或停经至少4个月（排除妊娠）及2次血清卵泡刺激素（FSH）＞25 IU/L（间隔＞4周）[1]。POI的发病率约为1%，而发病机制尚未完全阐明，常见病因包括遗传、免疫、感染和医源性因素等，多数病因不明，缺乏有效治疗手段。POI患者主要临床表现为月经改变（包括原发性闭经、继发性闭经和月经稀发）、生育力低下或不孕。对于有生育需求的POI患者，适时或及时接受辅助生殖治疗仍有妊娠可能。POI患者在接受控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）时，易出现卵巢低反应 （poor ovarian response，POR），表现为无卵可取或所取卵母细胞数量少和质量差，并且伴随着优胚率和妊娠率的下降[2]。目前，为优化POI患者的体外受精（in vitro fertilization，IVF）结局，常采用各种预处理方案来改善POR，以提高此类患者辅助生殖治疗的成功率。现对POI患者辅助生殖药物预处理的最新进展进行综述，旨在为POI患者辅助生殖药物预处理方案的临床选择提供参考，以提高其接受辅助生殖治疗的成功率，改善妊娠结局。 

1 激素类药物

1.1 类固醇激素

1.1.1 脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）DHEA是由肾上腺皮质（85%）和卵巢卵泡膜细胞（15%） 分泌的一种内源性类固醇激素。近年发现DHEA显著改善POR患者的卵巢储备 （包括卵母细

胞及胚胎质量）及妊娠结局[3]。一般DHEA的剂量不超过 25 mg 3次/d（Tid），使用时间不超过6个月，药物的不良反应很小，主要是雄激素相关的不良反应：脂溢性脱发，皮肤痤疮和性欲亢进等。研究发现DHEA预处理使DHEA水平较低的女性获得3个以上卵母细胞的可能性增大[4]。DHEA改善妊娠结局的可能机制为：①作为雌二醇（E2）和睾酮的前体[5]；②作为雄激素受体的配体影响卵巢卵泡发育[5]；③促进胰岛素样生长因子1 （insulin-like growth factors-1，IGF-1）表达增加[5]； ④造成多囊卵巢样改变并使黄体生成激素（LH）上升[5]；⑤作为卵泡液中睾酮的激素原[5]；⑥通过影响减数分裂染色体的分离，减少与年龄相关的非整倍体性[5]；⑦增加小窦卵泡数量和抗苗勒管激素（antimüllerian hormone，AMH）水 平[5]；⑧改善 线 粒 体 功能，减少卵丘细胞和颗粒细胞的凋亡[6]。

1.1.2 复方口服避孕药（combined oral contraceptives，COCP） COCP主要成分是人工合成的雌孕激素，不良反应较小，是一种抑制排卵和阻碍受精的口服避孕药。目前研究认为，COCP 预处理可提高妊娠率，降低周期取消率，改善卵巢反应性，预防卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulationsyndrome，OHSS）以及功能性卵巢囊肿等并发症的发生[7]。患者需在月经期的3～5 d开始服用直至一盒用完，并等待月经期到来重复上述用药，注意每天按时服用，3个月后复查。高FSH水平促使POI患者体内卵泡过度激活和耗竭，且获卵数和卵母细胞质量下降，致使胚胎发育异常。POI患者服用COCP后垂体-性腺轴受到抑制，FSH 和LH水平下调，防止卵泡过早募集，促使卵泡发育同步化，提高卵巢对外源性促性腺激素（gonadotropin，Gn）的反应性，提高获卵数和卵母细胞质量。COCP

预处理可能会过度抑制卵巢反应正常者的垂体-性腺轴，从而增加Gn的使用剂量和时间，而对于POI患

者来说COCP预处理能够让卵巢“休息”一段时间，因此可能更有优势。

1.2 非类固醇激素

1.2.1 促性腺激素释放激素（gonadotropin releasinghormone，GnRH） 类似物 GnRH类似物是模拟天然GnRH作用的合成药物，可与GnRH受体结合并调节Gn的释放，包括GnRH激动剂（GnRHa）和GnRH拮抗剂（GnRHA）。GnRHa是将GnRH第6，10位或仅第6位上的氨基酸进行替换得到新的结构（见图1[8]），如曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林和布舍瑞林等，因为不会快速降解也不会快速和GnRH受体解离，持续使用会触发一过性的FSH和LH升高，达到点火效应flare-up effect），随后会因为垂体表面可结合受体的减少和受体内化引起垂体脱敏，这种导致Gn分泌减少、垂体脱敏以及卵巢的内分泌活动趋于停滞的作用称为垂体降调节作用。相比之下，GnRHA不会触发FSH和LH升高，而是直接快速减少和阻断GnRH与受体之间的反应，从而减少FSH和LH的分泌[9]，常见药物有加尼瑞克和西曲瑞克等。2种GnRH类似物都能够有效抑制早发LH峰，在辅助生殖中广泛应用。GnRHa在IVF助孕中的促排卵方案可分为长方案和短方案等。GnRHa通常在长方案中前一个月经周期的黄体中期给予，而短方案在月经周期开始时给予，并持续至人绒毛膜促性腺激素（hCG）扳机日。GnRHA的使用方案分为固定方案和灵活方案。固定方案是指在使用 Gn 5～6 d后，每天1次GnRHA直到扳机日；灵活给药方案即当优势卵泡直径达14 mm或LH≥10 U或E2≥300 pg/mL时，每天加用GnRHA直到扳机日有Meta分析显示POR中GnRHa和GnRHA方案的活产率和妊娠率差异无统计学意义（RR=0.87，95%CI：0.65～1.17）[10]，但是与GnRHa相比，GnRHA总治疗时间短、Gn用量少和 Gn 刺激时间短并且可有效降低OHSS的发生[11]。表1比较了GnRHa和GnRHA两者的区别，卵巢储备功能正常的患者首选经典的GnRHa，但是对POI来说可能GnRHA作为首选更为合理。但是最新的研究发现使用GnRHa和hCG双扳机可显著提高POR的活产率、临床妊娠率和受精率[12]。

1.2.2 生长激素（growth hormone，GH） GH是由垂体分泌的含有191个氨基酸的多肽激素，可促进骨骼和肌肉生长，调节脂肪和内分泌代谢，在人体生长发育中发挥重要的作用。动物实验证实，GH能够促进卵母细胞的核质成熟和颗粒细胞的类固醇生成[13]。 临床试验中在IVF周期中对POR患者使用GH可提高卵巢对外源性Gn的敏感性，增加获卵数、MⅡ卵母细胞数、受精率、优胚数和妊娠率[14]。GH用法用量及最佳添加时机尚未确认，临床上隔天2～14 IU皮下给药接受度较高，通常与促排卵药物一起使用或前一周期的黄体中期开始使用直至排卵。GH可以提高生长激素缺乏症（growth hormonedeficiency，GHD）女性的卵母细胞质量[15]。GH可能通过多种机制影响生育力，包括卵泡发育、卵巢类固醇生成、排卵和着床。GH可刺激肝脏和卵泡产生IGF-1， 而IGF-1受体存在于卵母细胞、颗粒细胞和卵泡膜细胞，参与细胞质成熟，从而增加了卵泡期卵泡的募集。基于目前关于GH的使用剂量、时间和人群未达

成共识，补充GH对于GHD患者可能是获得高质量卵母细胞的方法，对于其他POI患者亚群有必要深入

研究GH的使用效果。

1.2.3 重组人黄体生成激素（recombinant luteinizinghormone，r-LH） r-LH是一种人工合成的糖蛋白药物，可促进LH受体增加。正常生理情况下FSH和LH通过对卵泡膜细胞和颗粒细胞的作用协同调控卵泡

的生长发育和卵母细胞成熟以及类固醇生成。多数POI患者的FSH和LH水平偏高，但是由于个体差异，部分患者在降调节时出现过度抑制的情况，低浓度的 LH 使雄激素底物合成减少，雌激素相对缺乏，从而影响卵泡成熟和子宫内膜增生[16]。研究表明LH预处理能够增加获卵数并有效改善卵母细胞质量[17]。 r-LH添加时机及最佳起始剂量目前尚未达成共识，75 IU/d较为普遍使用。r-LH改善IVF结局的可能作用机制是：①增加窦前和窦状卵泡的募集，从而改善了获卵数；②通过调节雄激素生成，改善FSH的反应性；③上调生长因子的表达，与IGF-1协同促进卵泡发育，降低卵丘颗粒细胞的凋亡。r-LH在POI患者中的作用和应用仍存在争议，因此r-LH在POI中预处理还需要进一步研究。

1.3 其 他 激 素 相 关 药 物 氯 米 芬（clomiphenecitrate，CC）是一种选择性雌激素受体调节剂，通过

与下丘脑的雌激素受体竞争，干扰雌激素负反馈调节作用，刺激内源性FSH的分泌，从而调节卵泡发育。

临床上微刺激方案中CC常单独使用或与GnRHA联 合使用，这能够减少Gn的使用剂量和时间。临床上CC使用存在不同，通常在月经期第3～7天使用CC，起始剂量50 mg/d，连用5 d，最大剂量不超过150mg/d。但一项Meta分析显示POR患者中CC的预处理并没有明显改变其活产率和妊娠率[18]。关于POI患者辅助生殖前进行CC预处理的实际临床价值还有待大量临床研究证实。来曲唑（Letrozole，LTZ）是新一代芳香化酶抑制剂，最初用于绝经后乳腺癌患者来抑制雌激素生成，现可作为微刺激方案用于多囊卵巢综合征（PCOS）患者和冻胚移植等。LTZ常在月经期第3～7天使用，起始剂量2.5 mg/d，连用5 d，最大剂量不超过7.5 mg/d。当芳香化酶作用被抑制时，雄激素向雌激素转化减少，雌激素水平下降，垂体-性腺轴负反馈作用减弱，FSH分泌增加，从而刺激卵泡的生长。同时，外周雄激素增加能够刺激卵泡的生长，并促进了IGF-1的分泌，IGF-1与 FSH协同促进卵泡生长发育[19]。POR的初步研究表明，使用LTZ可降低Gn使用剂量并增加获卵数以改善妊娠结局[20]。

2 抗氧化应激制剂卵泡的生长伴随着卵母细胞内线粒体数量的增加，线粒体功能正常是保障卵母细胞健康、高质量和具有发育潜能的基础。线粒体是卵母细胞和早期胚胎中最丰富的细胞器，产生约90%的氧化代谢产物———活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），并通过抗氧化防御机制将ROS转化为非活性状态。由于多种原因线粒体氧化磷酸化功能异常会产生大量ROS，又反过来导致线粒体DNA氧化损伤和细胞内异常，进而引起卵母细胞衰老和凋亡，促进POI的发生。因此，氧化应激和线粒体功能障碍可能是导致POI最重要的原因之一，通过补充抗氧化剂来提高线粒体功能已作为减缓或逆转生殖力减退的重要策略之一。

2.1 辅酶Q10（CoQ10） 其又称泛醌，是机体中重要的脂溶性辅酶和抗氧化剂，也是线粒体内膜重要组成部分。CoQ10参与线粒体氧化呼吸链的电子传递并促进氧化磷酸化生成三磷酸腺苷（ATP）。血浆

中CoQ10浓度的降低可能参与性腺功能减退以及其他类固醇激素水平的改变。女性随着年龄增长普遍

存在CoQ10水平的下降，伴随着生育力下降和胚胎非整倍体率增加，这表明CoQ10减少可能与卵巢衰

老有关[21]。一项包括169例POR受试者的随机对照研究证明，在IVF周期补充CoQ10能够提高卵巢反应和胚胎质量[22]。

2.2 白藜芦醇 其是一种天然的非黄酮类多酚化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化和抗衰老等功能。

动物和体外实验发现白藜芦醇通过激活磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋

白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路有效降低氧化应激，减少颗粒细胞和卵母细胞凋亡从而调控卵巢发

育[23]。另外，白藜芦醇能改善卵母细胞染色体排列和纺锤体形态，对卵子的质量和数量有积极的影响，并增加卵巢储备以延长卵巢寿命[24]。

2.3 褪黑素 其是一种主要由松果体产生的强自由基清除剂和广谱抗氧化剂，能预防肾脏、肺、神经

系统、睾丸、卵巢和子宫等组织损伤。研究发现褪黑素对卵母细胞成熟、胚胎发育和颗粒细胞黄体化有

重要作用[25]。在IVF周期中褪黑素治疗显著提高卵母细胞的质量，可能的机制包括[26]：①降低卵母细胞中的ROS和谷胱甘肽（GSH）水平；②改善卵母细胞线粒体正常分布和功能；③上调卵母细胞成熟和胚胎发育关键基因的表达，如腺苷三磷酸酶6（ATPas6）、骨形态发生蛋白15（BMP-15）、生长分化因子9 （GDF-9）、超氧化物歧化酶1（SOD-1）、谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx-4）和B淋巴细胞瘤2（Bcl-2），下调了半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）等凋亡基因的表达。

2.4 二 十 二 碳 六 烯 酸 （Docosahexaenoic Acid，DHA） 其是一种重要的ω-3不饱和脂肪酸，对于保证胎儿中枢神经系统的正常发育来说非常重要，具有显著的抗炎和抗氧化作用。体外实验发现DHA能

够提高卵裂率和降低卵母细胞以及胚胎的脂质浓度来促进卵母细胞成熟和胚胎发育[27]。同时，最新研究

表明补充DHA能够提高卵母细胞质量，并对改善慢性高脂饮食引起的卵巢功能不全有一定的益处[28]。

2.5 葡萄籽提取物 其主要是从葡萄籽中提取得到的，包括原花青素、儿茶素、表儿茶素、没食子酸和

表儿茶素没食子酸酯等。葡萄籽提取物对自由基和氧化应激介导的组织损伤具有良好的保护作用。动

物研究表明葡萄籽原花青素提取物可降低卵巢组织的氧化应激和细胞凋亡[29]。 3 免疫调节剂

3.1 POI与免疫异常 良好的免疫系统平衡保证了正常的生理妊娠，现普遍认为免疫系统失调会对

卵巢功能和妊娠状态产生负面影响。免疫系统失调通常包括细胞免疫异常和体液免疫异常。免疫异常

时人类卵巢、子宫和胚胎可能会成为自身免疫攻击的目标，导致卵巢功能异常和妊娠丢失，表现为

PCOS、POI、不明原因的不孕、子宫内膜异位症、复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）和反复种植失败（repeated implantation failure，RIF）。免疫因素可能是POI和RSA共同的发病机制之一，高达30%的POI病例是由自身免疫引起的，以前很多病因不明的POI患者目前认为可能是免疫因素导致的。POI自身免疫性病因的证据是：①细胞免疫异常介导的卵巢炎。自身免疫性 POI在组织学上可表现为淋巴细胞浸润性卵巢炎，T淋巴细胞（尤其是效应T细胞和辅助T细胞）、B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞等被证实参与自身免疫性POI的发生。②抗卵巢抗体。肾上腺自身免疫性疾病相关的POI患者含有识别肾上腺皮质、睾丸、胎盘和卵巢的几种类固醇生成细胞的抗体，称之为抗类固醇细胞抗体

（steroid cell antibody，SCA）。POI中可能介导自身免疫性损伤的抗卵巢抗原的自身抗体还有抗促性腺激素受体抗体、抗透明带抗体和抗卵母细胞胞浆抗体等。③与其他自身免疫性疾病相关性。10%～30%的POI患者患有器官特异性和非器官特异性自身免疫性疾病。常见的有甲状腺功能亢进/减退、肾上腺功能减退（Addison病）、重症肌无力、类风湿关节炎和克罗恩病等。其他非器官特异性疾病，如自身免疫性多腺体综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化症以及特发性血小板减少症等都被证明与POI有关[30]。

3.2 免疫调节干预 目前缺乏免疫调节药物在自身免疫性POI应用的具体指南。其中皮质类固醇已

使用多年，且成本相对较低。在确诊的免疫性POI部分患者中可以考虑采用糖皮质激素进行短期免疫抑

制治疗。糖皮质激素具有抑制子宫自然杀伤（NK）细胞、促进滋养细胞增殖和侵袭等促进早孕建立的作

用。其他免疫调节药物，包括静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂（如阿达木单抗）、羟氯喹、他克莫司、环孢素、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）等有望通过免疫调节来恢复POI患者的卵巢活动，改善子宫内膜容受性，减少植入失败，增加辅助生殖的成功率。

药物作用机制如下：①IVIG能够抑制Th1型细胞因子的促炎作用，下调全身NK细胞，降低对植入

胚胎和滋养层细胞的细胞毒性作用。②TNF抑制剂可抑制与早期妊娠失败相关的Th1型细胞因子。③

羟氯喹除了具有抗血栓形成的作用外，还可阻断促炎因子的产生。④他克莫司通过抑制淋巴细胞增殖、

细胞毒性T淋巴细胞以及白细胞介素2（IL-2）等重要作用的介质的合成和释放来抑制排斥反应中免疫细

胞的产生、增殖和最终激活。⑤环孢素能够抑制T淋巴细胞活化并影响NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞

的功能。⑥G-CSF在绒毛膜细胞增殖、植入过程中起关键作用，对胎儿和滋养层有保护作用。同时，免疫抑制剂也有着很多不良反应，比如感染、肝肾毒性、骨髓抑制等。医师必须充分了解免疫治疗相关的潜在风险和益处，以便就其使用情况向患者提供适当的建议[31]。 4 抗凝剂胎儿正常发育是辅助生殖良好结局的必要条件，而血栓和免疫与胎儿发育异常的关系密切。免疫因素不仅参与POI的发病机制，同时会导致血栓形成风险增加，临床上以抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）为典型代表。APS是一组以反复发生动、静脉血栓和（或）RSA为临床表现，伴持续性抗磷脂抗体或抗β2-糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）抗体阳性，累及多系统的非炎症性自身免疫性疾病。APS的病理基础是体内凝血及纤溶机制的异常造成的全身中、小血管内血栓形成。APS血栓形成的机制包括：①抗磷脂抗体能够干扰内源性凝血机制（抑制蛋白C途径、抑制抗凝血酶等）；②血小板聚集和活化；③与内皮细胞相互作用，诱导黏附分子和组织因子的表达；④激活补体系统，产生级联反应。对于有血栓形成高危因素的POI患者来说，应

尽快进行抗凝治疗和预防。妊娠早期，抗磷脂抗体导致蜕膜血管内血栓形成，同时激活补体系统使绒毛滋养层细胞凋亡增加，从而影响胚胎血供并抑制胎儿发育并导致流产。目前推荐低分子肝素（low molecularweight heparin，LMWH）（每次100 IU·kg-1·d-1，每日1~2次）和小剂量阿司匹林（50～100 mg/d）进行预防和治疗[32]。阿司匹林的抗血栓特性可能通过抑制血小板聚集所需的血栓素A2来改善子宫血管的血流。阿司匹林还能刺激IL-3生成，IL-3是胚胎植入和胎盘生长的重要因子，有利于胚胎植入。LMWH具有多种药理作用，不仅具有抗凝血酶和凝血因子的作用，也是炎症反应的调节剂。LMWH可抑制妊娠早期促炎细胞因子生成和APS引起的绒毛滋养层细胞凋亡，并促进血管生成以支持滋养层细胞与内皮细胞之间的血管内交流。 5 代谢调节剂POI患者血清中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度高于健康受试者[33]。同时，口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）后1 h POI患者

和健康受试者的胰岛素水平差异有统计学意义（P=0.017）[34]。考虑到POI患者伴随低雌激素状态，而且卵巢功能丧失可能导致围绝经期早期症状，如血脂代谢异常、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）或高胰岛素血症及心血管疾病。因此，POI患者患代谢综合征的风险更高。调节POI患者的代谢紊乱可能对于改善妊娠结局具有重要意义。二甲双胍是一种合成的双胍类药物，具有抗肿瘤、抗炎、抗凝、抗衰老等多种功能，是世界上治疗2型糖尿病最常推荐药物之一，能够有效改善IR。辅助生殖中二甲双胍可降低高胰岛素血症，改善子宫内膜的IR，减少OHSS的发生，通常剂量为500 mg， 3次/d。研究发现二甲双胍可能通过诱导沉默信息调节因子1（SIRT1）表达和减少氧化损伤来延缓卵巢衰老[35]。目前关于POI患者代谢调节方案缺乏明确的指南，主要是基于普通患者调节糖脂代谢的药物使用，仍需要进一步的研究和探索。 6 结语与展望辅助生殖使用多种预处理方案对改善卵巢储备功能具有重要临床意义。POI作为一种严重影响生育期女性身心健康的异质性疾病，广大群众和社会对各级医疗机构的医疗卫生服务水平提出了更高的要求。POI患者在辅助生殖前个性化评估，采用个体化预处理方案，能有效改善POR，提高辅助生殖的成功率并改善妊娠结局。表2列举了本文提到的预处理方案，综合比较了其适用亚群和优缺点，为临床医师的决策提供适当的参考和借鉴。临床医师必须充分了解POI患者不同亚群的特点，在辅助生殖前根据患者的卵巢功能和整体情况采取个体化的促排卵预处理方案，才能使患者的治疗获益最大。