已发表的文献表明，低能量体外冲击波疗法（LIESWT）和低能量脉冲超声疗法（LIPUS）通过诱导新生血管和促进组织再生来改善勃起功能和阴茎血流动力学。亚太地区的主要观点领袖参加了最近在澳大利亚举行的亚太性医学学会两年一度的会议，并介绍了LIESWT和LIPUS治疗勃起功能障碍（ED）的最新证据。对临床发现进行了内部讨论，并根据牛津循证医学推荐中心对证据质量进行了分级。现有文献支持在ED患者中使用LIESWT和LIPUS，许多临床研究报告了令人鼓舞的结果，包括勃起功能改善、良好的安全性和短期耐用性。然而，由于样本的异质性、非标准化治疗方案和缺乏大型多机构研究，因而尚存在争议。需要更好地确定哪一个ED人群亚组最适合，以及优化冲击波能量传输的具体治疗方案。在临床采用LIESWT和LIPUS作为ED男性诊疗的新标准之前，需要进行更严格、更大规模的多机构随机安慰剂对照试验。
关键词：临床结果；勃起功能障碍；低能量脉冲超声；低能量冲击波治疗；安全性；冲击波机
引言
临床研究表明，勃起功能障碍（ED）是一种常见的疾病，其对各种生理和心理社会领域都有不良影响。现代医学治疗并未显著改变勃起机制的潜在病理生理学、改善内皮功能障碍或恢复基本的生理勃起功能（EF）。另一方面，阴茎假体植入是一种不可逆转的治疗选择，并且尽管植入了这种装置，但男性将无法再次恢复自发勃起。
冲击波疗法用于治疗结石疾病已有40多年的历史，而多年来，在小型化和改进冲击波技术方面取得了重大的科学进步，使其可用于治疗其他疾病。已发表的关于低能量体外冲击波疗法（LIESWT）和低能量脉冲超声（LIPUS）再生特性的文献令人兴奋，并可能为许多男性提供重新获得自发勃起的机会。本临床指南简要概述了冲击波机的基本技术和专业方面，并根据已发表的ED的文献，总结了LIESWT和LIPUS在ED中的临床应用建议。
材料与方法
以下术语“低能量冲击波疗法”、“低能量脉冲超声”、“勃起功能障碍”、“冲击波机”、“新生血管”、“勃起功能”、“阴茎血流动力学”、“临床结果”，“安全性”被用于检索多个数据库，包括MEDLINE和EMBASE，以便纳入本文。仅考虑英语文章，所有研究仅限于LIESWT和ED。
在最近于2019年召开的亚太性医学学会科学会议的微能量LIESWT论坛上，对现有文献进行了回顾，并在对相关研究进行了分析、总结和介绍。专家组确定了将提供的LIESWT数据的具体临床相关小标题，即（1）LIESWT/LIPUS机器；（2）作用机制；（3）治疗模式和患者选择；（4）临床结果；（5）安全性和耐受性。对临床发现进行了内部讨论，并根据牛津循证医学推荐中心对证据质量进行了分级。当现有数据不充分或不适合得出结论时，任何分歧均经协商一致解决，并给出临床原则。
机器类型和作用模式
冲击波是以高压振幅为特征的声波，冲击波碎石机的基本装置包括冲击波发生系统、用于确定和靶向关注区域的定位系统以及将关注区域置于冲击波焦点区的定位系统。带有凝胶润滑剂的耦合垫为发生器和人体组织之间的冲击波传输提供有效耦合。
三种主要类型的冲击波碎石机为液电碎石机、电磁碎石机和压电碎石机。液电冲击波发生器由电极（火花塞）和椭球反射器组成，其中水下火花间隙在电极尖端之间放电，从而导致水中快速局部汽化，并产生高振幅压力脉冲，该脉冲由椭球反射成聚焦冲击波。目前，有2种商用液电压机器，即Omnispec ED 1000（Medispec，Gaithersburg，MD，美国）和 Uro-gold 100（MTS Medical，Konstanz，德国）。相比之下，电磁冲击波是由高压电脉冲通过电磁冲击波发射器的快速膜运动产生的，而声学透镜则会聚焦电磁冲击波能量。目前市场上的各种电磁机器包括 Duolith SD1（Storz Medical AG，Tägerwilen，瑞士）、Aries（Dornier MedTech GmbH，Wessling，德国）、Renova 和 MoreNova（Direx System GmbH，Wiesbaden，德国）。最后，压电碎石机需要压电晶体快速同步膨胀以产生压力波。这些压电晶体呈球形排列以集中能量。压电波2（Richard Wolf GmbH，Knittlingen，德国）机器采用线性双层技术，将压电冲击波应用于目标区域。
与声波冲击波不同，超声波是高频波，而根据超声能量的水平，治疗性超声可分为高能量和低能量超声机。虽然市面上有几种商用LIPUS器械用于骨科，但迄今为止，仅有一种新型LIPUS器械（WBL-ED；中国北京Wanbeili MedicalInstrument Co., Ltd）用于ED。
已提出对勃起功能作用的机制
一般认为，内皮功能障碍在ED的发病机制中起关键作用。据认为，动脉流入减少导致海绵体缺氧，随之产生的海绵体平滑肌内的营养变化是ED随后进展的原因。
LIESWT已被证明可诱导血管内皮生长因子（VEGF）和一氧化氮的释放，这是血管生成和侧支血管形成的关键介质。据推测，LIESWT会对靶组织产生重复剪切应力（微创伤），导致一系列生物反应，包括各种血管生成因子的释放，如内皮型一氧化氮合酶和VEGF。这些血管生成因子的表达反过来引发组织新生血管和血管生成，并激活各种组织修复机制，如巨噬细胞活性增强、细胞凋亡改变、细胞蛋白合成和激活以及干/祖细胞的后续分化。在ED模型的动物实验中，LIESWT似乎可以恢复阴茎海绵体内潜在的纤维肌肉病理变化和内皮功能障碍。在LIESWT中似乎存在剂量-效应关系，冲击强度范围为0.10–0.13 mJ/mm2，而200–300次脉冲范围的冲击次数是体外处理细胞的最佳参数。
相比之下，由于LIPUS的低强度和脉冲输出模式，因而具有最小的热效应，并且它的这种通常被称为引起组织治疗性变化的非热效应吸引了大多数研究人员的注意。LIPUS已被证明对组织具有一系列生物学效应，例如促进骨折愈合、加速软组织再生和抑制组织炎症反应。最近的研究表明，LIPUS的生物学效应可能与通过整合素受体和Rho/ROCK/Src/ERK信号通路激活的细胞增殖上调以及促进间充质干细胞和祖细胞系的多向分化有关。
概括的建议
有令人信服的基础科学证据支持使用LIESWT改善阴茎勃起血流动力学（证据级别2级；推荐等级B级）。LIPUS在ED中的临床证据正在积累，应该具有与LIESWT相似的生物学效应。考虑到ED的发病机制往往是多因素的，因此应在各种ED动物模型上对LIESWT和LIPUS作用进行进一步的验证性冲击波研究。
治疗模式和患者选择
LIESWT的使用通常在门诊环境下进行，可以由临床医生、护士或患者自己进行。所应用的治疗模式（标准）通常基于现有文献和制造商的推荐。
基于Omnispec ED 1000机器的具有里程碑意义的临床试验使用的治疗模式包括3000个冲击波，以0.09mJ/mm2的速度传输到阴茎干的三个部位和阴茎脚水平的两个部位。治疗方案包括每周两次治疗，为期3周，中间有3周的无治疗间隔，以及每周两次治疗的第二个3周治疗期。该研究小组还发表了一个略有不同的模式和治疗方案，即每次基于以每分钟120次冲击波，以 0.09 mJ/mm2的速度传输，共1500次脉冲，12个治疗阶段。关于MTS Urogold 100机器的公布数据有限，公司数据显示，该机器可提供高达0.19 mJ/mm2的能量通量。
已发表的关于使用Duolith SD1机器治疗ED的研究主要基于LIESWT治疗模式，包括每周两次的LIESWT，持续6周，共12次，每治疗时间段以0.25 mJ/mm2的速度给予3000次冲击波（三个部位，即阴茎远端、阴茎根部和会阴处的海绵体各传输1000次冲击波）。也有应用一种改良的治疗模式，即每周给予一次LIESWT，连续四周，每次一0.25 mJ/mm2下施加2000次脉冲。在另一项研究中，采用不同的LIESWT治疗模式应用于6个部位（双侧海绵体体部各部位500次冲击），能量设置为0.15 mJ/mm2，成功率合理。Aries系统可提供高达0.31 mJ/mm2 的能量，Prieto 等报道了与Chung和Cartmill类似的治疗模式和方案。还报告了能量密度为0.09 mJ/mm2的1500次冲击的不同治疗模式。与其他放射电磁机器相比，Renova系统提供了线性冲击波技术。Renova机器可提供高达0.09 mJ/mm2的能量通量，已发布的临床试验采用了每4周0.09 mJ/mm2的3600次冲击。MoreNova系统提供了一个双线性SW应用，并可能允许更大的冲击波传输宽度。据报道，PiezoWave 2机器可提供高达0.16 mJ/mm2的能量传输，并且可以以8 Hz 的最大频率传输冲击波，因此与除Duolith SD1机器之外的其他冲击波设备相比，治疗时间更短。
大多数临床研究的受试者都有血管性ED，但严重程度不同。Man和Li的荟萃分析表明，0.09 mJ/mm2的能量通量密度似乎优于其他治疗方案。作者报告了更多次数SW和少于 6 周的治疗持续时间的更好临床效果。Zou等发现，能量密度为0.09mJ/mm2、脉冲数为1500的9周治疗方案似乎比5周治疗方案具有更好的治疗效果。Kalyvianakis等人报告说，6个月后再次接受治疗的患者可以进一步改善EF而无副作用，并且冲击波治疗可以重复多达18次。对口服磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5i）有反应和无反应的混合人群进行了研究，并且多个荟萃分析的数据显示轻度和重度ED患者的EF改善具有统计学意义，治疗期间使用PDE5i的患者比未使用PDE5i的患者显示出更好的结果。Hisasue等的研究表明，年龄和伴随的合并症数量是LIESWT疗效具有显著统计学意义的预测因子。
相比之下，LIPUS是一种低强度超声（0.7–3 MHz）机器，其以脉冲波模式（100和1000 Hz）输出，比传统超声能量的强度低得多（<3 W/cm2），峰值强度通常为0.5–3000 mW/cm2。LIPUS最常见的应用参数是强度为0.03 W/cm2（或称为30 mW/cm2）、1000 Hz时脉冲比为1:4和1.5 MHz的频率。此外，LIPUS的应用能量密度剂量范围在2和150 J/cm2之间。最近的一项多中心随机临床研究进行了为期4周、每周两次的LIPUS治疗，治疗区域包括左海绵体脚、右海绵体脚、左阴茎海绵体和右阴茎海绵体（每次治疗总共持续20分钟，每个区域5分钟）。
概括的建议
已发表的文献显示，LIESWT和LIPUS应在沿阴茎的至少3个不同部位给予才能有效。目前的治疗模式和方案主要来源于早期发表的研究，并基于制造商指南（临床原则）。到目前为止，还没有对聚焦冲击波发生器和线性冲击波发生器以及各种LIESWT机器之间进行头对头比较（即直接比较）。此外，由于潜在的研究异质性和方法学缺陷，即纳入和排除标准、不同的治疗模式、冲击波能量通量密度、每次治疗的冲击波数量和治疗持续时间，因此应谨慎解释这些结果。
有必要确定最适合的ED人群亚群和 LIESWT治疗方案，包括冲击波能量的模式、发射频率和总能量输送。患者的选择对治疗成功至关重要，而轻中度ED患者、年轻人群、心血管合并症最少的患者以及没有糖尿病或海绵状神经病变的患者可能报告较高的EF恢复率和自发勃起（证据水平2级；推荐等级B级）。辅助措施的应用，如联合PDE5i可能会增强 LIESWT效果和EF恢复（2 级；C 级）。
临床结果
已发表的系统评价和荟萃分析显示ED男性患者的临床结果令人鼓舞。Clavijo等从7项临床试验中提取数据发现，与假手术组相比，完全接受冲击治疗的患者国际勃起功能指数（IIEF）评分的合并变化在统计学上有显著改善（6.40分；95%可信区间[CI]=1.78-11.02；I2=98.7%；p<0.001 与1.65分；95%可信区间=0.92-2.39；I2=64.6%；p<0.001；组间差异，p=0.047），而组间差异显著（p<0.001）。同样，Lu等分析了14项研究并发现LIESWT可以显著改善IIEF（平均差异[MD]=2.00；95%可信区间=0.04–0.29；p=0.01）和勃起硬度评分（EHS）（风险差异：0.165；95%可信区间=0.04–0.29；p=0.01）。Zou等报告，在EHS方面，干预后约1个月，LI-ESWT组（n=176）的有效治疗是假治疗组（n=101）的8.31倍（95%CI=3.88–17.78），而在IIEF-EF方面，治疗组（n=121）是对照组（n=89）的2.50 倍（95% CI=0.74–8.45）。最近，对已发表的临床试验进行的系统回顾中，Dong等发现治疗组的IIEF-EF评分变化显著增加（MD=3.62；95%CI=2.99–4.25；p<0.00001）。在四项研究中，治疗组的EHS显著增加（OR=16.02；95%CI=7.93–32.37；p<0.00001）。大多数已发表的研究没有超过2年的随访，一项在4年随访中对患者进行回顾的研究表明，观察到的临床改善没有持续，并且在完成LIESWT后48个月恶化。包括随机对照试验在内的荟萃分析的合并数据显示，IIEF-EF评分改善总体上是积极的，尽管估计值很小（IIEF-EF的2-4分左右）且异质性很高。此外，LIESWT联合口服PDE5i等辅助治疗似乎比单药治疗更有效。在现阶段，LIESWT作为其他再生疗法（如干细胞或富含血小板的血浆注射）的辅助手段的作用尚远不清楚。
有关LIPUS在人类的临床试验的公开数据非常有限。在一项多中心随机对照试验中，Cui等发现，治疗组的有效率为54/80（67.50%），12周时显著高于对照组8/40（20.00%），SEP-3肯定回答（成功阴道性交）的患者比例更高（73.08%对28.95%，p<0.05）。
概括的建议
LISWT可改善血管性ED患者的EF评分和阴茎血流动力学参数（1级；B级）。然而，这种改善的临床长期意义尚不确定。已发表的文献表明，LIESWT的这些积极作用在治疗后持续12个月（2级；B级）。
虽然目前使用LIESWT和在某种程度上的LIPUS的证据是有希望的，但由于研究的数量和质量有限，需要进行更大规模、设计良好和长期的随访研究。目前，还没有关于LIESWT和其他当代ED治疗之间的成本效益分析的公开数据。同时辅助治疗如口服PDE5i和基于细胞的治疗对人体的积极益处仍不清楚。考虑到研究方法学的局限性和大多数试验中EF评分报告的不太大变化，患者应该意识到科学证据是有争议的，预期的改善可能在临床上没有意义。LIESWT和LIPUS作为一种有效的治疗选择的临床应用应限于轻度-中度血管性ED、PDE5is有效或无效的患者，最好在具有此类治疗经验的高级专业中心进行（2级；B级）。
安全性和耐受性
在LIESWT期间，没有患者报告有明显的阴茎疼痛或需要镇痛。迄今为止，已发表的临床试验、系统评价和荟萃分析中均报告了与治疗相关的不良事件。此外，在LIESWT期间没有因治疗相关不良事件而退出的报告。LIPUS治疗中也有类似的安全记录。
概括的建议
LISWT是一种安全且耐受性良好的程序，无临床显著不良事件（1级；A级）。
结论
已发表的文献支持LIESWT在ED男性患者中的临床应用，其EF改善，安全性记录良好，短期耐受性良好。尽管确切的机制仍有待阐明，但人们一致认为LIESWT刺激各种血管生成和神经营养因子的释放，并促进海绵体平滑肌和内皮细胞的再生。此外，LiEWT有可能募集内源性间充质干细胞，这对损伤组织的修复具有有益的作用。患者的选择对治疗成功至关重要，而轻度-中度ED患者、年轻人群、心血管合并症最少的患者以及没有糖尿病或海绵状神经病变的患者可能报告较高的EF恢复率和自发勃起。
目前，尚没有广泛采用的治疗模式，现有的治疗方案通常基于制造商的指南，并来自现有文献。尽管目前的临床研究表明，无论身体差异和治疗方案如何，LIESWT机器之间的血管生成效应和治疗机制是相似的，但一种机器是否优于另一种机器仍然是未知的。此外，其他相关因素，如阴茎组织的实际生理变化和冲击波的长期风险在很大程度上仍然未知。
在这个阶段，在LIESWT和LIPUS可以作为ED诊疗标准之前，需要更多的多机构随机安慰剂对照研究和剂量关系试验（用量测试研究）、各种治疗方案和冲击波机之间的比较，以及辅助措施的同时使用。未来的研究方向应包括具有成本效益的分析模型、为供家庭使用而使冲击波技术微型化的机制以及更好的能量输送以及同时使用类似的再生技术治疗ED患者的作用。