英国伦敦国王学院的Zeynep Elif Yesilyurt-Dirican, Georgina M，Ellison-Hughes等学者综述了SGLT2抑制剂作为抗衰老治疗方法的潜力，2025年5月10号发表在nature旗下的npj | aging杂志。（https://doi.org/10.1038/s41514-025-00227-y）

SGLT2抑制剂的抗衰老机制

SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂通过抑制肾小管近端小管中的SGLT2蛋白，减少葡萄糖重吸收，从而降低血糖。然而，其抗衰老潜力可能源于更广泛的生理效应，涉及多个衰老相关生物学过程：

1. 代谢重编程与能量稳态

葡萄糖代谢调节：通过促进尿糖排泄，SGLT2抑制剂降低循环葡萄糖水平，同时增加脂肪组织中的酮体生成（如β-羟基丁酸）。酮体作为替代能源，可改善线粒体功能，尤其是在线粒体功能障碍的衰老细胞中。

AMPK激活：能量应激状态下（如酮体升高），AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）被激活，促进细胞自噬、抑制mTOR（雷帕霉素靶蛋白）通路，进而延缓衰老相关蛋白积累和细胞衰老。

2. 线粒体功能优化

线粒体生物合成增强：动物模型显示，SGLT2抑制剂（如达格列净）通过上调PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）表达，促进线粒体生成，提高氧化磷酸化效率。

减少线粒体ROS：通过改善线粒体膜电位和降低超氧化物生成，减轻氧化应激，保护细胞免受DNA损伤和脂质过氧化。

3. 细胞衰老与炎症调控

抑制衰老相关分泌表型（SASP）：细胞衰老时释放促炎因子（如IL-6、TNF-α），加剧组织炎症。SGLT2抑制剂通过下调p16INK4a和p53表达，减少衰老细胞数量，从而降低SASP水平。

抗炎作用：临床试验显示，SGLT2抑制剂可显著降低血清炎症标志物（如CRP、IL-1β），可能与改善代谢状态和减轻内皮细胞炎症有关。

4. 其他潜在机制

改善血管功能：通过降低血压、减轻血管壁硬化和内皮功能障碍，间接延缓血管衰老。

调节水钠平衡：减少肾小管钠重吸收，改善循环血容量，可能对高血压和心血管衰老有益。

表观遗传调控：动物研究显示，SGLT2抑制剂可影响DNA甲基化和组蛋白修饰，但具体机制仍需验证。

临床试验结果：抗衰老相关疾病与生物标志物

1. 心血管保护：延缓血管衰老的核心证据

EMPA-REG OUTCOME试验（2015，n=7,020，2型糖尿病合并心血管病）

主要终点：恩格列净降低主要心血管不良事件（MACE）风险14%（HR=0.86），心血管死亡风险38%（HR=0.62），全因死亡率32%（HR=0.68）。

机制关联：恩格列净组动脉僵硬度（通过脉搏波速度评估）显著降低，提示血管弹性改善。

CANVAS试验（2017，n=10,142，坎格列净）

关键发现：坎格列净使MACE风险降低14%，心衰住院率下降33%，独立于血糖控制。

亚组分析：在基线无糖尿病的患者中，心血管获益依然显著（HR=0.86）。

2. 肾脏保护：延缓器官衰老的关键指标

DAPA-CKD试验（2020，n=4,304，慢性肾脏病合并/不合并糖尿病）

主要终点：达格列净降低肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、ESKD、肾脏死亡）风险39%，无论糖尿病状态。

生物标志物：肾脏活检显示，达格列净组肾小球硬化和间质纤维化程度减轻，可能与减少炎症和氧化应激有关。

CREDENCE试验（2019，n=4,401，2型糖尿病合并肾病）

结果：坎格列净使肾脏终点事件风险降低30%（HR=0.70），心血管死亡风险降低34%（HR=0.66）。

3. 代谢性疾病与衰老相关指标

EMPEROR-Reduced试验（2020，n=3,730，射血分数降低的心衰）

独立于血糖的获益：恩格列净降低心衰住院及心血管死亡复合终点27%，同时改善体重、血压和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平。

SCORED试验（2021，n=10,759，慢性肾脏病）

全因死亡率：达格列净组全因死亡风险降低18%（HR=0.82），其中非糖尿病患者获益更显著（HR=0.74）。

4. 非糖尿病患者的抗衰老潜力

SOLOIST-WHF试验（2021，n=1,122，急性心衰）

双重抑制剂效果：索格列净（同时抑制SGLT1和SGLT2）使心血管死亡或心衰住院风险降低33%，独立于血糖状态。

生物标志物变化：治疗后血清肌钙蛋白T和肌酸激酶水平下降，提示心肌损伤减轻。

DAPA-HF试验（2020，n=4,744，射血分数降低的心衰）

非糖尿病患者亚组：达格列净降低心衰住院率31%（HR=0.69），心血管死亡风险28%（HR=0.72）。

5. 安全性与不良反应

常见副作用：泌尿生殖系统感染（风险增加2-4倍）、血容量减少、低血糖（与胰岛素联用）、酮症酸中毒（罕见但需警惕）。

长期安全性：部分研究显示长期使用可能与骨折风险轻度增加相关（如坎格列净，HR=1.12），但机制未明。

未来研究方向与挑战

机制验证：

需通过干预衰老生物标志物（如端粒长度、DNA损伤、表观遗传改变）的动物模型和临床试验，明确SGLT2抑制剂的直接抗衰老效应。

探索其与其他抗衰老药物（如二甲双胍、雷帕霉素）的协同作用。

临床试验设计：

开发以健康寿命延长、衰弱指数改善或衰老相关疾病复合终点为主要终点的长期试验（如TIMELESS试验，评估恩格列净对健康老年人的影响）。

在非糖尿病人群中验证抗衰老获益，如老年心血管病或慢性肾脏病患者。

安全性优化：

监测长期用药对骨骼健康、电解质平衡及肿瘤风险的影响，开发新型SGLT2抑制剂以减少不良反应（如选择性更高的亚型抑制剂）。

SGLT2抑制剂通过多效性机制（代谢调节、线粒体优化、抗炎作用等）展现抗衰老潜力，临床试验证实其在心血管、肾脏保护中的显著获益，部分证据支持其独立于降糖效应。尽管仍需直接抗衰老终点的验证，但现有数据表明SGLT2抑制剂有望成为首个兼具疾病治疗与衰老延缓的多效性药物，为抗衰老研究提供新方