陈善闻 李建辉 张高岳

老李虽然是一位事业有成的商人，但却是一个不折不扣的大肚男；此外，也同时罹患时下流行的三高（高血压、糖尿病、高血脂）及性功能障碍﹔老王尝试过各式各样的状阳药，但是他的小老弟（阴茎）就是一直没有起色。最后在朋友的建议下，老王鼓起了勇气接受抽脂瘦身；同时也将抽下不要的脂肪消化培养并取出干细胞，之后再执行脂肪干细胞阴茎海绵体注射，来治疗勃起障碍，同时解决了大肚男及性功能障碍的问题。这虽然是一个捏造的案例，但是却是现在可以实现的事情。

一、阳痿正在危害男性健康，不止你一个人

相关的研究调查显示，预计到2025年全球阳痿患者将可能超过3亿人，同时阳痿患病率随年龄增加而增高，40～70岁年龄段的男性多达52％受到该病影响，并致生活质量下降（北京、上海、广州的一项大型调查显示ED发病率约为25.8~55.3%），而且目前有年轻化趋势。

二、阳痿现有治疗方案：一、二、三线治疗及其局限

在过去的20多年，尽管包括口服PDE5i药物治疗、经尿道给予前列腺素E和阴茎海绵体注射血管扩张剂、真空负压助勃装置以及阴茎假体植入等使得勃起功能障碍的治疗方法得到了极大的丰富，这些治疗方法具备很好的疗效和安全性，但它们大部分仍存在不足，无法满足广大患者标本兼治的诉求。

三、我们在寻求ED治疗新的突破：脂肪干细胞疗法

在过去的 20多年，尽管包括口服 PDE5i 药物治疗、经尿道给予前列腺素 E 和阴茎海绵体注射血管扩张剂、真空负压助勃装置以及阴茎假体植入等使得勃起功能障碍（ED）的治疗方法得到了极大的丰富，这些治疗方法具备很好的疗效和安全性，但它们大部分仍都属 于“按需”治疗，而疗效也仅能维持较短时间。

ED 治疗的下一步研究是要寻找能使患者获得自主性生活能力的治疗方法。需要一个新的 有效的治疗理念和方法能对自发勃起功能产生持久疗效。目前除了服用“伟哥”外就是通过心理干预或者手术介入来达到重新勃起持久的功能，很抱歉！这些都不能有效长久、健康的达到此目的，只有干细胞疗法才能真正的让ED患者“把根留住”，从根本上达到治愈ED的目的。

干细胞科学是目前世界生命科学中最前沿、最尖端的科学之一，干细胞移植以直接分化取代受损细胞或者旁分泌大量细胞因子的形式使治疗过程简单化。化腐朽为神奇，干细胞科学已经将人类的许多梦想转变为现实。干细胞作为新兴的ED治疗，治愈导向，而非治疗导向，有望从根本上修复ED病理损伤。下面我带你更深入了解这些新科技。

四、脂肪干细胞的前生今世

想必大家多多少少听说过干细胞的名字，也知道干细胞可以用来治疗疾病，可是干细胞怎么和脂肪混在了一起呢？且容我慢慢道来。

干细胞，又被称为“种子细胞”，是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化发育成多种不同功能的细胞，实现人体组织再生。我们都知道，干细胞最让人着迷的地方就是它的“干性”，也就是前文提到的“分化成需要的组织细胞，然后重建组织”，因此在医学界中，干细胞也称为“万用细胞”

美国生物学家乔治戴利曾说：“如果说20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。”据了解，人体的细胞有200多种，行使着不同的作用。不过，这两百种不同的细胞都有一个相同的来源，就是干细胞。所以，干细胞，是细胞治疗时代的重点对象。

干细胞是一种修复武器；干细胞是一类具有自我更新和多项分化潜能的细胞；当我们的身体出现疾病时，把干细胞“派”过去，重新“长”出新的细胞，替代受损、死亡的细胞，不就恢复了健康吗？这就是干细胞治疗的原理。目前，干细胞能够有效改善的疾病达到140余种，被广泛应用到了多种疾病的治疗研究中，已成为生命科学领域的重要方向之一，受到全球范围的广泛关注。

例如在此次针对“新冠病毒”引起的危重肺炎病人治疗过程中，已证明干细胞治疗能改善病毒感染患者的病情，并且李兰娟院士也鼓励此次新型冠状病毒肺炎危重症患者，尝试干细胞治疗。此前，人们在H7N9禽流感治疗中也尝试过干细胞技术，且效果很好。

干细胞是具有多向分化能力的可自我更新的细胞，可以从胎盘、羊水、脂肪组织、肝脏、肌肉、骨髓和脐带血等组织中回收。成人干细胞驻留在称为干细胞巢（stem cell niche）的特殊微环境中，巢内细胞根据与干细胞的接近程度分为基质细胞和上皮细胞。干细胞通过细胞粘附和细胞外基质分子锚定到细胞巢。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞(embryonic stem cell，ES细胞)和成体干细胞(somatic stem cell)。按照干细胞的发育潜能可分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。

全能干细胞(totipotent stem cell，TSC)：具有形成完整个体的分化潜能，能被诱导分化成全部器官组织，如受精卵；多能干细胞(pluripotent stem cell)：具有分化出多种细胞组织的潜能，如胚胎干细胞（ES）；单能干细胞(unipotent stem cell）：也称“专能干细胞”，只能定向分化成一种或两种密切相关的细胞类型分化，如神经干细胞、造血干细胞。

骨髓移植是迄今为止使用最广泛的干细胞疗法，但成人脂肪来源（脂肪）干细胞治疗正在迅速普及，因为脂肪的收获比骨髓采集的侵入性更小。 脂肪干细胞比骨髓多，且不依赖于年龄。成人干细胞治疗可能会解决我们医生认为没有解决方案的诸多问题。

脂肪源性干细胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)，是近年来从脂肪组织中分离得到的一种多能干细胞，其来源广泛、对机体损伤小、低免疫原性且具有自我更新和多向分化潜能等优点，其特性所产生的巨大商业潜能，挑动了当时整个世界医学界的G点，也成为我们治疗ED新的突破点！

脂肪干细胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）及其再生潜能于2001被发现。脂肪组织中的ADSCs比骨髓MSCs数量高出 100~500倍。ADSCs 具有自我更新和多向分化潜能，能向神经细胞、平滑肌细胞及内皮细胞等多种细胞类型分化。通过旁分泌作用释放各种细胞因子、生长因子及神经营养因子促进海绵体血管及神经再生达到治ED 的作用。这一次，科学家的治疗对象变成了阴茎（你们的目光敢不要只局限在这一块吗！）。迄今为止，多个国家和地区的动物试验及临床前期研究证实了 ADSCs 治疗 ED 的安全性及有效性。

五、ADSCs 在 ED 的作用

ADSCs 是从脂肪组织中分离得到的一种多能干细胞，具有自我更新和多向分化潜能。且由于其来源广泛、取材方便、对机体损伤小、低免疫原性等优点在干细胞治疗 ED 中备受关注。至今为止多个国家和地区的临床前期及试验阶段研究中使用各种类型的 ED 大鼠模型证实了 ADSCs 治疗的有效性。

（一）ADSCs 在 ED 的临床前试验

5.1 ADSCs 在糖尿病性 ED 的作用(diabetes mellitus-induced erectile dysfunction，DMED) DMED 是糖尿病的一个常见且难治的并发症，其发病机制复杂，可能与血管内皮损伤、神经损伤、纤维肌肉的改变等相关。2010年，Garcia首次将自体ADSCs治疗糖尿病性ED，结果表明，ADSCs海绵体内注射可以明显改善糖尿病大鼠的勃起功能，并引起了其海绵体内微结构的改变。 2017 年 Zhou 等通过悬滴法将 ADSCs 转变成ADSCs-based microtissues (MTs)。发现ADSCs-based MTs 细胞的高留存率能提高 ADSCs 治疗 DMED 的神经保护及抗炎症作用，提高治疗效果。Garcia等通过提取自体腺体周围脂肪组织分离培养干细胞注入大鼠阴茎，并与对照组相比，观察到大鼠勃起功能改善、细胞凋亡减少、nNOS水平升高。

5.2 ADSCs 在神经源性 ED 的作用(neurogenic erectile dysfunction，NED) 阴茎海绵体神经是支配阴茎勃起功能的主要神经，各种原因导致的海绵体神经损伤(如低温损伤、根治性前列腺切除术，会阴部外伤等) 均会导致 NED。2013 年，Albersen 等发 现 CCL2/CCＲ4、CX3CL1/CX3CＲ1 和 XCL1/XCＲ1 等配体/趋化因子受体对是海绵体神经损伤后 ADSCs 聚集到盆腔星状神经节的可能原因。且通过基因水平调控这些受体的表达能促使 ASDCs 迁移到损伤部位，从而提高治疗效果。Kim 等在研究人源性 ADSCs(hAD-SCs)和神经生长因子凝胶对 CNI 大鼠的作用时发现，其能通过抑制海绵体平滑肌细胞萎缩及增加eNOS 蛋白表达来达到治疗作用。Mangir 等在比较自体或者同种异体 ADSCs 的治疗效果时发现，海绵体内注射自体或者同种异体 ADSCs 均能提高 CNI 大鼠的勃起功能 。Piao 等在探究含脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的聚乳酸-羟基乙酸共聚(Poly-Lactic-Co-Glycolic Acid，PL-GA)固化膜将 ADSCs 移植到海绵体神经对勃起功能的影响时发现，ADSC/BDNF PLGA 固化膜治疗能够显著改善勃起功能。Lee 等在 Piao 的基础上将纤维母细胞生长因子(basic fibroblast growthfactor ，bFGF)凝胶作用于阴茎海绵体，ADSC/BDNF固化膜作用于海绵体神经。研究发现，其能显著提高平滑肌/胶原的比例、nNOS 含量、cGMP 水平、α-SMA 表达。此方法为治疗 NED 提供了一个新的有效手段。Yiou 等发现，AD-SCs 的旁分泌作用不仅包括自身可溶性因子的释放，还包括靶器官的蛋白分泌，双方面共同作用达到治疗效果。为了提高 ADSCs 细胞的留存率，Lin等通过使用磁性纳米颗粒将其磁化后形成纳米ADSCs(Nano-ADSCs)。在磁场的作用下 Nano-ADSCs在 提 高 留 存 率 的 同 时 能 使 ICP/MAP、α-SMA、PECAM-1显著提高。Ying 等在研究 ADSCs 联合自体静脉移植治疗双侧海绵体神经长距离(0.8 cm)切除后勃起功能的恢复情况中发现，将双侧神经断端放入移植的静脉中，同时注入ADSCs 能有效提高平滑肌/胶原的比例及 nNOS 含量。此研究方法为海绵体神经长距离损伤后勃起功能的恢复提供了一种有效手段。

5.3 ADSCs 在吸烟导致的 ED 的作用 吸烟是导致 ED 的危险因素，其机制可能与血管内皮损伤、氧化应激等相关。Huang 等在研究 ADSCs 对吸烟导致的 ED 的作用中发现，吸烟组的 ICP、ICP/MAP、血清 NO 水平、nNOS 显著低于其他组，而尿液氧化应激标记物、组织细胞凋亡明显高于其他组。结果表明长期暴露于吸烟环境中能产生 ED。而 ADSCs能改善或恢复这些不利作用，对吸烟导致的 ED 起治疗作用。

5.4 ADSCs 在放射疗法导致的 ED 的作用 放射疗法是治疗前列腺癌的一种有效且常用的手段，但是该疗法经常会导致治疗后 ED。Qiu 等在探究ADSCs 对放疗后导致的 ED 的作用中发现，海绵体内注射 ADSCs 能显著改善辐射大鼠的勃起功能，同时提高 nNOS 表 达 及 海 绵 体 平 滑 肌 ( cavernoussmooth muscle，CSM)含量。其机制是放射疗法主要通过海绵体神经损伤来导致 ED，而 ADSCs 能通过促进海绵体神经的再生来恢复勃起功能。

（二） ADSCs 的临床试验

在临床试验上，脂肪干细胞的首次临床应用是在2004年，主要是用于组织修复和再生研究方面。而到了2015年，根据美国临床试验报道，已有121项研究登记使用了脂肪干细胞，这些研究包括治疗心血管疾病、肝硬化、糖尿病、克罗恩病、动脉硬化等，具有强大的再生医学功能。

2016年Haahr等首次进行了自体原代ADSCs 治疗前列腺癌根治术后ED的一期临床实验，迈出了ADSCs治疗ED从基础研究到临床转化的第一步。Haahr 等做了向海绵体内注射自体 ADSCs 对前列腺癌根治术后 ED 的有效性和安全性的Ⅰ期临床试验研究。17 例经常规治疗无效的前列腺癌根治术后 ED 患者参与此次试验，经海绵体内注射自体 ADSCs6 个月后进行勃起功能评价，此试验阶段的任何不良反应均会被报道。结果发现，海绵体内注射自体 ADSCs 的耐受性好，仅在抽脂及细胞注射过程中存在一些不良反应。17例患者中的 8 例恢复了勃起功能且能完成性交。该临床试验证实了人阴茎海绵体内注射自体 ADSCs的安全性及自体 ADSCs 治疗人前列腺癌根治术后ED 的有效性。但是该临床试验由于没有设立对照组，可能导致假阳性的出现;且没有使用客观指标来评价勃起功能的恢复情况。然而毫无疑问，该开拓性的研究为难治性ED带来了新的希望，有广泛的应用前景。

六、ADSCs治疗ED的作用机制

ADSCs治疗ED的作用机制主要包括ADSCs的分化作用和旁分泌作用，且越来越多的研究认为，旁分泌作用在ADSCs治疗ED的过程中起到了主要作用。

ADSCs同其他干细胞一样，具有多项分化功能，且在体外可以分化成神经样细胞、内皮细胞、平滑肌细胞，而上述3种细胞是阴茎勃起的结构基础，这是研究者认为ADSCs通过分化作用治疗ED的基础。Bella等报道ADSCs可以改善CNI大鼠的勃起功能，部分BrdU标记的ADSCs在勃起组织内转化成了内皮细胞和平滑肌细胞。Kim等在CNI大鼠的CN内检测到了ADSCs向神经细胞转化，同时发现NGF-水凝胶的联合应用可以极大的促进这种转化作用。

然而，很多研究表明ICI的ADSCs经过1个月左右已所剩无几，且植入的ADSCs会随着时间推移逐渐减少，但是大鼠的勃起功能却明显改善，所以旁分泌机制可能起了主要作用。Albersen等报道ADSCs裂解产物ICI同ADSCs一样改善了CNI大鼠的勃起功能，同时这两组大鼠阴茎背神经和平滑肌的含量均高于对照组，而发生凋亡的平滑肌和内皮细胞少于对照组，说明ADSCs对ED的治疗可能是通过其细胞内释放的物质对神经的保护及细胞凋亡的抑制实现的。

Yang等报道，ADSCs通过促进NGF、VEGF及神经生长因子抗体3种营养因子的含量恢复，促进了神经再生，抑制了细胞凋亡，最终实现了勃起功能

的恢复。Chen等报道ADSCs在治疗CNI-ED的过程中，色素上皮来源因子（pigment epithelium-derived factor, PEDF），p-Akt, and p-eNOS的表达均明显增加，表明ADSCs分泌PEDF的神经营养作用及其下游PI3K/Akt通路的激活可能是其潜在的机制。Fandel等报道，在CN损毁所致的ED中，CN受损上调了盆腔主要神经节（major pelvic ganglia，MPG）中基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）的表达，从而吸引海绵窦内注射的ADSCs向MPG归巢，在MPG中ADSCs产生了修复CN的作用，进而改善勃起功能。而且随着ADSCs向MPG的迁移增加，阴茎nNOS含量也逐渐增加，表明ADSCs向MPG的迁移是神经再生不可缺少的条件。

Yiou等对大鼠尿道括约肌和前列腺及尿道伴行神经进行了不可逆损伤，随后将人ADSCs注射到大鼠的阴茎海绵体，术后3个月大鼠的排尿功能和勃起功能均明显改善，他们发现这种改善极少通过ADSCs的转化作用实现，但是在大鼠阴茎内人来源的VEGF、HGF、 胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth

factor-1, IGF-1）、 IGF-2、 SDF-1a、趋化因子配体1[chemokine (C-X-C motif) ligand, 1 CXCL1]、白介素-6 、e-NOS、BDNF及NGF均明显增加，同时大鼠阴茎中自身分泌的SDF-1, IGF-1, eNOS也明显增加，说明ADSCs不但通过自身的旁分泌作用发挥作用，还激活了大鼠自身组织的分泌作用，两者联合促进了勃起功能的改善。

七、 提高 ADSCs 治疗的有效性

7.1 基因修饰治疗策略 将携带目的基因的ADSCs植入体内，调节目的基因的表达，促进细胞因子及生长因子的生成，通过旁分泌机制抑制细胞凋亡，提 高 治 疗 ED 的 有 效 性。Chen 等将 VEGF基因转染 ADSCs 并将其移植到 2 型糖尿病大鼠ED 模型中，与单独使用 ADSCs 和 VEGF 相比，用表 达 靶 基 因 的 ADSCs 组 大 鼠 勃 起 功 能 显 著 改善。此外，还证明了 VEGF 转染 ADSCs 组能更好地恢复 VEGF 信号通路、增加内皮和平滑肌功能，这些都是恢复勃起功能的基础。

7.2 低氧预处理 ADSCs 经低氧预处理后能显著提高治疗作用。Wang 等发现经低氧预处理后的ADSCs 能提高大鼠阴茎 ICP 和 ICP/MAP ( P ＜0． 05)、增强血管再生及神经保护作用。

7.3 联合治疗 采用联合治疗策略，能显著提高ADSCs 治 疗 ED 的 有 效 性。Jeong 等在 研 究ADSC/BDNF 固化膜联合口服乌地那非治疗对 NED的有效性时发现，该治疗能通过保护海绵体神经及促进海绵体血管再生来提高治疗效果。Jeon 等发现 ADSCs 联合低能量冲击波能恢复损伤的海绵体神经及促进阴茎海绵体的血管再生。

7.4 提高 ADSCs 细胞的留存率 Xu 等将ADSCs通过悬滴法转变成 ADSCs-based MTs 提高留存 率。Lin 等通 过 使 用 磁 性 纳 米 颗 粒 将ADSCs磁化后形成 Nano-ADSCs。在磁场的作用下，Nano-ADSCs 的留存率显著提高，从而提高治疗效果。

7.5用生长因子包被的水凝胶和生物降解膜。Piao 等研究了被聚乳酸-乙醇酸（PLGA）膜包被的 ADSCs 和脑源性神经营养因子（BDNF）对海绵体神经损伤大鼠模型的疗效。与单独使用 ADSCs 或 BDNF/PLGA膜组相比，使用 PLGA 膜包被 ADSCs 的治疗组更显著地改善了神经再生和勃起功能。采用 ADSCs+BDNF/PLGA 膜或单独使用 bFGF 相比，可以显著改善勃起功能至接近正常水平。

7.6大量研究表明同种异体ADSCs和异种ADSCs同样可以改善上述两种ED大鼠的勃起功能，而无明显排斥免疫反应发生，进一步拓宽了治疗ED的ADSCs的来源。

7.7PRP 与干细胞联合使用 机体的自我修复需要在多种生长因子的调控下完成，PRP是生长因子的丰富来源，可以为干细胞营造一个很好的生长微环境，所以与PRP 与干细胞联合使用也是一个很好的方向。PRP 可与成纤维细胞、脂肪细胞和脂肪干细胞配合使用，刺激组织形成新的胶原蛋白，并构成细胞的外基质，防止细胞在注射不久就被淋巴系统和毛细血管系统清除。