2023年9月, Nature Reviews Clinical Oncology上发表了一篇名为 "The global burden of lung cancer: current status and future trend" 的综述，概述了肺癌的全球流行病学，讨论了肺癌风险因素和全球为降低风险做出的努力，并总结了全球肺癌筛查政策及其实施情况。本文梳理综述要点内容，以飨读者。

肺癌的流行病学

肺癌在组织学上大致分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)，后者占所有病例85%以上。全球范围内，NSCLC最常见的组织学亚型是腺癌 (40%)，其次是鳞癌 (25%)。国际上肺癌发病率和死亡率差异明显，其很大程度上反映了吸烟模式的不同，而吸烟模式又因性别和经济发展趋势而异。本文作者根据人类发展指数 (HDI) 得分高低，将不同国家划分为经济发达国家、新兴经济体和中低收入国家展开介绍。

经济发达国家

在经济发达国家，肺癌发病率总体呈现下降趋势。其中，男性发病率自20世纪80年代开始下降，女性的发病高峰晚于男性 (20世纪90年代)，此后每年发病率略有下降，但发病率下降的程度因国家而异。

近年来，美国肺癌死亡率有所下降，但不同种族间仍存在较大差距；欧洲男性肺癌死亡率呈下降趋势，而女性肺癌死亡率在大多数欧洲国家中并未下降。亚洲经济发达国家如日本和韩国，男性和女性的肺癌死亡率呈下降趋势。

新兴经济体

过去20年，新兴经济体国家的经济快速增长，其肺癌的发病率和死亡率在很大程度上与经济发展程度相关。巴西作为南美最大的新兴经济体，男性肺癌死亡率自20世纪90年代初开始下降，然而女性肺癌死亡率仍在上升。中国的肺癌负担与高吸烟率直接相关，无论城乡，肺癌发病率和死亡率均较高。但随着公共卫生措施的实施，中国部分城市地区 (如北京和上海) 人口吸烟率开始下降。另与其他新兴经济体相比，印度的肺癌发病率和死亡率较低，然而不同地区吸烟和空气污染影响，其发病率差异明显。

中低收入国家

拉丁美洲、亚洲、非洲的中低收入国家肺癌登记数据有限。由于吸烟率较低以及其他原因（如传染病）造成的死亡风险，这些中低收入国家的肺癌年龄标准化发病率和死亡率通常较低。

全球肺癌风险因素

吸烟是肺癌公认的风险因素，其他风险因素包括生活方式和环境暴露，如：生物质燃料接触、职业暴露以及污染等。此外，遗传风险和性别也是不可忽视的肺癌风险因子。

吸烟情况

吸烟显著增加肺癌风险，吸烟数量和年数与罹患恶性肿瘤的风险成正比。早在20世纪50年代，吸烟是肺癌的高风险因素已达成全球共识，世界卫生组织亦为降低吸烟引起的健康负担而制定了《烟草控制框架公约》(FCTC)。但直到2019年，全球据估计仍有超过10亿人经常吸烟。

二手烟作为公认的危险因素，估计增加20%~30%肺癌发病风险。电子烟近年来逐渐兴起，虽然其与肺癌之间的流行病学联系需要更长时间的跟踪，但其烟雾可能含有多种致癌物质，包括多环芳烃和醛类。对此，各国限制使用电子烟的监管策略各不相同。

环境暴露

未经处理的生物质燃料排放物中含有苯和环芳烃等致癌物质，其均与肺癌风险增加有关。为降低生物质燃料造成的室内空气污染程度，干预措施包括更换柴炉计划、加装烟囱和将燃料类型改为石油等方案，然而，这些努力尚未被证明能够改善与家庭使用生物质燃料有关的健康问题。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)

吸烟是COPD和肺癌常见的风险因素。多项研究表明，无论吸烟时间长短和总吸烟量多少，COPD是罹患肺癌的独立风险因素，其严重程度与肺癌发病率和死亡率升高有关。此外，大规模遗传学研究的数据表明，COPD、肺气肿和肺癌之间存在遗传联系。

饮食和代谢因素

多项流行病学研究证实饮食对肺癌风险的影响。其中，危险因素包括红肉、加工肉类和维生素E补充剂摄入，保护因素包括水果和蔬菜摄入以及维生素B6、蛋氨酸水平。此外，基于部分随机对照试验结果，美国预防服务特别工作组不建议使用β-胡萝卜素预防癌症，当前证据亦不足以支持其他膳食补充剂用于预防肺癌。

在内分泌代谢方面，有研究证据显示，腰围增加、腰臀比增大和胰岛素抵与肺癌风险增高有关。

遗传风险因素

不同地理区域 (如东亚) 和特定的患者群体 (如女性和从不吸烟者) 中，肺癌具有独特的亚型分布 (如携带EGFR改变的肺癌)。肿瘤表达特定分子标志物百分比的地区差异反映了不同风险因素 (如吸烟率和接触未处理生物质燃料的比例) 的影响，对肺癌的检测和治疗管理具有重要意义。肺癌家族史是肺癌已知风险因素之一，肺癌遗传力 (由个体间遗传差异引起的肺癌风险差异的比例) 是领域的研究难点和热点。同时，随着基因分型成本的不断降低和技术的日益普及，多基因风险评分与传统肺癌风险因素相结合，将有可能成为肺癌风险预测的重要组成部分。

筛查与肺癌全球负担

制定循证指南

48%肺癌患者确诊时已远处转移，5年相对生存率为8%。相比之下，确诊为局限性肺癌的患者5年生存率≥60%。因此，早期诊断对改善肺癌预后至关重要。美国国家肺癌筛查试验 (NLST) 和荷兰比利时肺癌筛查试验 (NELSON) 具有足够的统计能力和随访能力来评估肺癌死亡率的降低情况，这两项研究均表明低剂量CT (LDCT) 可提高高危人群的生存率。

尽管在NLST和NELSON试验中观察到LDCT筛查对降低肺癌死亡率具有显著效果，但其仍有可能出现假阳性结果，从而导致非必要的侵入性手术。现有研究试图改善LDCT检测结节患者的分层 (如生物标志物和/或预测模型)，未来这可能会降低筛查带来不必要伤害的风险。

NLST结果公布后，包括中国、日本和韩国在内的一些亚洲国家的临床医生制定了用于肺癌高危人群的筛查指南。部分中低收入国家中，因肉芽肿性疾病 (如肺结核) 的高发病率，可能增加假阳性结果的检出率，因而NLST试验和NELSON试验可能并不适用。

LDCT对早期诊断的价值

随着筛查的日益普及，肺癌的早期诊断率显著提升。研究显示LDCT筛查在美国具有经济获益，且对于入选标准扩大到戒烟时间<25年的患者将获益更大。此外，鉴于近来才实施以及缺乏统一的国家肺部筛查方案，其他国家在全球范围内具有影响力的肺癌筛查数据较为有限。

肺癌筛查的未来方向

除LDCT筛查外，开发涉及检测循环肿瘤物质的血液检测 (液体活检) 也是一个研究热点。目前正在评估的非侵入性生物标志物包括基于微小RNA、细胞游离DNA、循环自身抗体和鼻腔基因表达的检测。这些检测方法的成功开发和实施可能减少开展筛查存在的障碍，从而降低肺癌死亡率。

治疗方法进步对肺癌死亡率的影响

经济发达国家肺癌患者的死亡率随发病率的下降而减低，同时更先进的治疗方法也可以改善患者预后。一项美国评估报告显示，靶向治疗降低了ALK重排和EGFR突变NSCLC患者的死亡率。免疫检查点抑制剂作为治疗新模式，改善了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的预后。在这些治疗新手段广泛应用的国家，肺癌死亡率预计将产生人口水平的影响。然而大多数中低收入国家获得肺癌新兴疗法的机会相对匮乏，靶向治疗和免疫检查点抑制剂对其肺癌死亡率的影响可能有限。

结语

肺癌是全球恶性肿瘤发病率和死亡率的主要来源。本文重点介绍了国际上肺癌流行病学、肺癌风险因素和肺癌筛查方面的主要趋势。在英美等经济发达国家，肺癌的发病率和死亡率呈下降趋势，肺癌筛查在提升早期诊断率的同时，进一步降低死亡率，助力减轻全球肺癌负担。在大多数中低收入国家，吸烟人数虽有减少，但总体吸烟情况仍为普遍，烟草控制在世界大多数地区仍是降低肺癌发病率和死亡率的关键。此外，为改善患者预后，利用遗传学和其他临床风险因素进一步细化肺癌风险评估并确定筛查适应人群 (特别是在非吸烟者中) 的研究在未来可能具有重要意义。对肺癌生物学的进一步研究亦有望改善肺癌患者的个体化治疗。