摘 要
多原发肺癌构成了肺癌的一种特殊类型，以早期腺癌居多，生物学行为较为惰性，虽然病程进展通常较缓慢、少有淋巴结转移，但病灶数量多、分布位置散在仍然增加了临床诊疗的难度。多发肺结节患者往往不能通过手术一次性切除所有病灶，而反复进行外科手术治疗则带来一个两难问题，即手术切除病灶给患者带来的临床获益是否大于患者肺功能损失造成的潜在风险。目前针对多发结节介入干预的时机、外科手术治疗的方式和局部治疗的地位仍有较多争议，尚无统一标准。
多发肺结节是指肺内存在2个或以上长径均≤3 cm的类圆形或不规则形病灶，影像学上常表现为若干个含磨玻璃影的结节。根据结节内是否含有实性成分，将其分为纯磨玻璃结节(pure ground-grass nodule, pGGN)、混合密度磨玻璃结节(mixed ground glass nodule, mGGN)和纯实性结节；pGGN在纵隔窗上完全消失，mGGN在纵隔窗上部分显影，而纯实性结节在纵隔窗上完全显影。磨玻璃样表现的恶性结节病理大多为腺癌，多数pGGN的病理性质是非典型腺瘤性增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)，而mGGN多为微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)或AIS。
一
肺部多发结节的评估
目前国际上参照ACCP指南对单个结节的恶性风险进行评估，即综合临床特征(年龄、吸烟量、肿瘤病史等)、正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)结果、活检结果、CT随访来进行危险度(低、中、高)评判。但临床实践中，对磨玻璃病灶应用以上标准判断恶性风险的准确性较低，通常采用CT影像学判断其性质。
薄层CT(层厚0.625~1.25 mm建议进行三维重建)或者高分辨率CT(层厚0.6~1.25 mm，管电压120 kVp，扫描矩阵≥512×512)以及对靶病灶的扫描是诊断过程中必不可少的第一步骤。另外，病灶大小和恶性征象也有判断结节性质的作用。
符合以下特征的GGN病灶往往需要重点关注，对应病理浸润程度可能为MIA或浸润性腺癌：(1)最大径≥8 mm，边界清晰、粗糙，且包含其他高危因素；(2)CTR>25%，局部CT值高于－450 HU，病灶内部密度不均；(3)病灶内有血管穿过，或出现空泡征、胸膜凹陷征等；(4)以囊腔样结构为主，出现囊壁毛糙、不规则增厚；(5)随访过程中进行性增大、密度增加。而边界不清、分布弥漫、随访过程中病灶曾缩小、位置游走变化或有纵隔淋巴结钙化的病灶则考虑良性的可能性更高。评估为高危的病灶需观察后续随访时病灶的生长速度和形态变化，择期进行临床干预。
二
肺部多发结节的外科手术治疗
1．手术指征：
当评估高危结节需要临床干预治疗时，外科手术为首选方式。术前应进行常规评估，包括有无纵隔淋巴结和全身转移。应根据PET-CT或超声支气管镜评估纵隔淋巴结情况，若N2淋巴结阳性则不推荐手术治疗；当N2淋巴结阴性时，则根据患者病灶位置、心肺功能及体力状况决定手术方案，优先处理主病灶。
2．术式：
目前对于MPLC的手术方式无统一标准。2013年ACCP指南推荐在可行的前提下，对所有怀疑恶性的多发磨玻璃病灶进行亚肺叶切除。不推荐行全肺切除。尽管对于肺叶切除和亚肺叶切除的选择尚有争议，对于MPLC尤其是以GGN为主的患者，亚肺叶切除的应用越来越广泛。有学者提出，对CTR≤50%、磨玻璃为主的病灶，优先考虑楔形或肺段切除，而CTR>50%的病灶和纯实性病灶应选择肺叶切除联合完整的纵隔淋巴结清扫。对于考虑局限性切除的患者，应由有经验的MDT进行决策，共同讨论该术式的有效性。
若病灶均位于同侧肺，一般选择同期手术切除。若病灶全部位于同一肺叶，则可考虑肺叶切除，但当病灶都是pGGN时可优先考虑楔形切除或肺段切除；若病灶分布于不同肺叶，可考虑主病灶行肺叶或肺段切除、联合多处肺段或楔形切除。术者可能采取较个体化的决策标准，如较大病灶所在的肺叶行肺叶切除术、小病灶采取楔形切除(或当两病灶均较小时采用不同肺叶局部切除)，或根据病灶密度安排术式，当只存在一个主要实性病灶时，该病灶所在肺叶行肺叶切除，其他亚实性病灶选择局限性切除。
分布于双侧肺的病灶通常需要分期手术，且亚肺叶切除有利于保留患者的肺功能。
三
肺部多发结节的非手术局部治疗
1．消融治疗：
对于MPLC患者，局部消融既可作为外科术后剩余病灶的二线治疗手段，也可作为心肺功能无法耐受手术、拒绝手术或不宜活检且极度焦虑患者的一线治疗。目前缺乏大样本临床试验考察局部消融带来的患者获益，但对于已经历过外科手术的MPLC患者，若有严重的胸膜粘连、已切除肺叶≥2个、肺功能受损严重，消融治疗在已具备相关技术的临床中心已成为一种较为常规的治疗选择。
2．立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)：
对于不能耐受手术治疗的MPLC患者，SBRT也可作为一种治疗手段。有学者分析了10例接受SBRT治疗的双侧原发肺癌患者，结果显示，8例患者无疾病进展，2例患者分别出现远处转移和放射野内局部复发。《早期非小细胞肺癌立体定向放疗中国专家共识(2019版)》提出，同时性多原发非小细胞肺癌是SBRT的相对适应证。
四
肺部多发结节的随访
Fleischner学会指南(2017)推荐选取6 mm(100 mm3)作为缩短随访间期的主要截断值。对于多发实性结节，<6 mm(100 mm3)者，若分为高风险则建议12个月时随访，否则无需常规随访；主要病灶≥6 mm(100 mm3)者，推荐3~6个月随访，18~24个月时选择性进行第2次随访。对于多发亚实性结节，均推荐3~6个月随访，后续处理根据最可疑的结节来决定。其中<6 mm的多发pGGN多为良性，但高危患者建议在第2年和第4年进行随访。
NCCN肺癌筛查指南(2022.V1)推荐对于长径≤3 cm的多发非实性结节，应在CT肺窗上测量最大结节，识别所有≥6 mm的部分实性结节并测量实性区域。该指南对多发结节评估主要参考单发结节，随访策略根据最大的结节制定。
1．pGGN：
对于pGGN，随访常规为每年复查LDCT，若病灶长径≥2 cm和病灶实性成分≥6 mm、<8 mm者，需要6个月后复查病灶，后者可考虑PET-CT鉴别；随访过程中，若随访LDCT稳定，可选择每年1次LDCT。对于新发结节(平均长径≥4 mm)或结节增大(实性成分>1.5 mm)，病灶≥6 mm伴逐渐增大的<4 mm实性成分应3个月后复查LDCT；≥4 mm的增大实性成分进行胸部增强CT±PET-CT，若轻度怀疑肺癌则3个月后查LDCT，高度怀疑肺癌者进行活检或手术切除。
2．mGGN：
对于mGGN，随访常规为每年复查LDCT，若首次发现时病灶长径≥6 mm，实性成分<6 mm，6个月后行LDCT；而实性成分≥6 mm、<8 mm，3个月后LDCT或考虑PET-CT；若实性成分≥8 mm，建议胸部增强CT±PET-CT，轻度怀疑肺癌者3个月后行LDCT，高度怀疑者活检或手术切除。而在随访过程中，若出现新发结节，病灶<4 mm，继续每年随访LDCT，≥4 mm、<6 mm，6个月后复查LDCT，≥6 mm、<8 mm，3个月后复查LDCT，新发病灶≥8 mm者建议胸部增强CT±PET-CT，轻度怀疑肺癌者3个月后行LDCT，高度怀疑者活检或手术切除。若原结节增大>1.5 mm，对于<8 mm的病灶3个月后复查LDCT，而≥8 mm的病灶同样进行胸部增强CT±PET-CT评估是否临床干预。
对于多发肺结节的评估随访，不同的指南原则方法略有不同，原则上当主要病灶的长径或实性成分≥8 mm、出现≥6 mm的新发结节或随访期间病灶实性成分增大时，需要及时临床干预介入。当分类及采取最佳治疗存在困难时，建议进行多学科讨论。
综上所述，随着CT普查的开展，肺多发结节的发现有了明显的上升趋势，成为困扰临床医师和患者的一大难点。本述评着重分析了多发结节的诊断、临床评估和临床干预措施，尤其强调了需要包括放射科、呼吸内科、胸外科、放疗科、介入科和肿瘤科在内的多学科团队的合作。
