肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年，全世界有 200 多万人被诊断出患有这种疾病。虽然说大多数肺癌患者都有吸烟史，但 10% 至 20% 的肺癌患者从未吸烟。目前，从不吸烟者肺癌的基因组学研究仍然较少，其整体基因组的特征尚不明确。

近日，由美国国家癌症研究所（NCI）的研究人员领导的一个国际研究团队在Nature Genetics期刊在线发表了题为Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers的文章。

本研究评估了 232 例从未吸烟初诊肺癌患者的基因组，发现大多数从不吸烟者肺癌是由体内自然过程的突变积累引起的；并首次描述了从不吸烟的人患肺癌的三种分子亚型以及其独特的克隆演化模式。这三种亚型在吸烟的肺癌患者中以不同的频率出现，因此可以为精准治疗提供信息。

主要研究内容

在这项大型研究中，研究人员使用全基因组测序来描述肿瘤组织的基因组变化，共纳入 232 名初诊不吸烟者肺癌（LCINS），他们被诊断为非小细胞肺癌，这些肿瘤包括189个腺癌（最常见的肺癌类型），36个类癌和7个其他各种类型的肿瘤，并匹配了从不吸烟者（主要是欧洲裔）的正常组织作为对照。

研究人员共鉴定出三种不吸烟者肺癌的新亚型，并根据肿瘤基因组变化的数量给它们命名。「piano 亚型」的突变最少，它似乎与祖细胞的激活有关，这种亚型的肿瘤生长非常缓慢，需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变；「mezzo-forte 亚型」有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，EGFR在肺癌中经常发生突变，并表现出更快的肿瘤生长；「forte 亚型」表现出全基因组加倍，这是一种经常在吸烟者肺癌中看到的基因组变化，这种亚型的肿瘤也进展迅速。

随后，他们对 LCINS 的演化史进行了分析、重建。在所有三种亚型中，驱动基因 TP53、RBM10、KRAS或EGFR的突变通常是早期事件，发生在全基因组复制和大多数其他亚型突变之前。因此，他们得出不同驱动因素的肿瘤之间存在显著的潜伏期差异。

本研究通讯作者，美国国家癌症研究所 Maria Teresa Landi 教授说到：「我们从不吸烟者的肺癌数据中鉴定出了不同的分子亚型，并发现他们具有不同的分子特征和演化过程。这也就可能为不同亚型设定不同的治疗方案。例如，生长缓慢的『piano 亚型』可以为临床医生提供一个窗口，以便及早发现这些肿瘤；相反，『mezzo-forte』亚型和『forte』亚型只有少数主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单个活检来识别，并可以从靶向治疗中获益。」

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年，全世界有 200 多万人被诊断出患有这种疾病。虽然说大多数肺癌患者都有吸烟史，但 10% 至 20% 的肺癌患者从未吸烟，其中，从不吸烟的女性患肺癌的频率更高，而且比吸烟者更早。环境风险因素，如接触二手烟、氡、空气污染和石棉，或以前有过肺部疾病，可以解释从不吸烟者中的一些肺癌致病原因，但科学家仍然不知道导致这些癌症的病因。

因此本研究，非吸烟者所患的肺癌存在异质性或多样性，并且与吸烟相关肺癌的特征存在差异，这也为未来的研究提供了一个很好的方向