引起女方流产/反复流产的男方因素评估和管理
反复流产，或称复发性流产（Recurrent pregnancy loss, RPL），定义为发生2次或2次以上末次月经后20周内的流产。是一种临床常见的生育问题，约有1% - 2%的女性会经历RPL。其病因复杂，是一个涉及多种因素的疾病。其中50%-75%原因不明，属于特发性RPL。
目前对特发性RPL的研究多集中在女性因素，似乎流产只是女方的问题。事实上，近50% 的流产与基因或染色体异常有关。
那么，作为投资合伙人的男性，虽然存在感相对较低，但是毕竟贡献了一半的胚胎遗传物质。精子基因组的完整性对成功妊娠至关重要，评估男性因素有助于了解RPL的原因。
近年来，关于反复流产的男性因素的研究日益受到重视。随着研究的不断深入，越来越多的证据证明男性因素在其发生过程中同样发挥着不容忽视的作用。人们发现，男性精子染色质结构或数量异常、精子表观遗传修饰异常、精子DNA完整性异常、精子非整倍体率升高、Y染色体微缺失等均可引起配偶流产或反复流产。
世界范围内，各大专业学会组织推出的反复流产指南，内容均有涉及男性因素对配偶流产的影响，并提出了评估和管理意见。
中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组组织了生殖男科领域的专家，从染色体异常、精液参数、精子非整倍性以及一些基因的多态性和精子的表观遗传等方面的评估和临床管理进行了深入地探讨，2023年推出了《反复妊娠丢失的男性因素评估与管理中国专家共识》（以下简称“共识”）。这是第一份专门针对反复流产的男性因素进行研究管理的专家共识，为从事生殖医学、男科学的专业医务人员提供了规范化建议。
共识意见整理科普如下：
1. 不明原因反复流产、胚胎停育等有可能因男性因素引起
近年来越来越多的研究显示男性因素在胚胎发育过程中发挥了关键作用，一些以前认为的不明原因的反复流产最终发现与男性因素有关。
2. 发生反复流产时，男性应常规接受外周血染色体核型分析
染色体G显带核型分析，可以检测出大多数染色体结构异常和数目异常，特别是对于染色体易位和倒位检查有着独特的优势，推荐RPL夫妇首选染色体G显带核型分析行遗传学检查。
3. 第三代试管（PGD）可以解决一部分夫妻的反复流产问题，但也有一些研究认为自然妊娠和三代试管活产率差异不明显，出于经济因素考量，认为三代并非必要；严重的染色体异常，也可选择供精妊娠，但该类异常也有生育自己的核型正常子代的机会。在充分咨询后，最终由患者夫妇自行选择孕育方式。
4. 精液常规和形态学参数与反复流产无明确相关性
很多研究认为RPL夫妇中男性和正常生育男性精液常规和形态学参数没有差异。意即：常规、简单的精子质量参数正常，不代表不存在引起配偶流产的因素，可能只是检查不够全面罢了，应进一步深入排查。
5. 精子DNA完整性（DFI）受损与反复流产有较强的相关性
DNA受损的精子与卵子结合后产生的胚胎基因组存在异常，可能造成胚胎发育不同阶段过程中的DNA转录和翻译错误，导致胚胎发育的停滞引起不育和流产。
虽然年轻女性优质的MII卵母细胞可以招募大量的DNA修复酶和抗凋亡蛋白，一定程度上修复精子DNA的轻微损伤，规避或减少流产的发生，但女方超过35岁时，卵子自身基因组异常的概率亦在增加，此时精子基因组的损伤会被凸显出来，更容易导致不育和流产的发生。所以高龄生育女性丈夫精子自身的健康程度更重要，已有大量研究证实了这一点。
精索静脉曲张、生殖道或全身慢性感染、发热性疾病或高温环境、性激素异常、不良的生活方式及有害的职业接触等都可能对精子DNA造成损伤，引起精子DNA碎片（SDF）升高。
6. 提高精子DNA完整性（DFI）的措施
①优化生活方式，减少不良职业接触
知易行难。配偶反复流产或精子DNA碎片化率高的男性，应戒烟戒酒，适度有氧锻炼，控制BMI，避免接触高温环境、使用生殖毒性药物、接触强电离辐射及生殖毒性物质等。
此外，地中海饮食模式被证实可以改善男性后天因素引起的生育力低下，提高男性生育能力、降低不良妊娠概率。
②药物治疗
男性生殖系统感染是精子DNA损伤的重要原因之一，炎症反应可能通过活性氧的增加导致精子DNA损伤。对于合并有生殖系统感染的精子DNA损伤患者应接受抗感染治疗。
氧化应激反应被认为是精子DNA损伤的重要因素之一，抗氧化药物，如维生素E、维生素C、辅酶Q10、n-乙酰半胱氨酸、锌、硒和左旋肉碱等都被认为可以有效降低精子DNA损伤，也有研究证明FSH治疗可以有效改善精子DNA损伤。
③手术治疗
主要针对精索静脉曲张患者。多项META分析显示显微镜下精索静脉结扎术在改善精子质量、降低精子DNA碎片方面更具优势。
④辅助生殖技术助孕
有证据表明睾丸内精子的DNA完整性高于射出精子，理论上使用手术取精获得的睾丸精子进行ICSI治疗可以改善试管婴儿结局，但目前证据等级不高。
此外，助孕治疗过程中的精子选择技术，也可能改善妊娠结局，但同样证据等级不高。
所以通过各种方式做好前端治疗，改善精子DNA完整性，降低精子DNA碎片化率，仍然是最值得信赖的主要途径。
7. 精子非整倍体和反复流产明确相关
精子非整倍性是一个相对陌生的概念，它指的是正常单倍体精子染色体的数目异常。
一项回顾性研究比较了140例RPL夫妇中的男性与140例对照组男性的精子非整倍体数据，显示RPL组男性精子的二体型比率显著增加，包括性染色体以及13号、18号和21号染色体。这项研究同时表明精子非整倍性和精子DNA完整性没有相关性，是一个与精子DNA完整性（DFI）不相关的独立影响因素。一项前瞻性研究也证实，RPL组和正常组之间精子DFI无显著差异，但RPL组的精子非整倍性显著增加，尤其是18号染色体。
精子的非整倍性一般利用荧光原位杂交（FISH）技术进行检测，可用于评估13、18、21、X和Y染色体。
8. 精子非整倍体性升高的解决方案
目前精子非整倍性高的危险因素未明，也缺乏有效的前端干预措施。
尽管FISH技术可以量化检测批量精子的非整倍性，但其无法筛选整倍体的单条存活精子用于助孕治疗。精子非整倍体性高的RPL夫妇可以考虑选择PGT-A筛选整倍体胚胎，但缺乏足够的证据支持其有效性。对于自然妊娠的患者，建议进行严格的产前检查以确保胎儿染色体正常。
9. 反复流产的其它男性因素
其它可能造成反复流产的男性因素还包括：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的多态、ANXA5基因M2单倍型、USP26基因突变以及精子的表观遗传学改变（包括精子DNA甲基化的改变以及精子组蛋白修饰等）。但这些研究尚处于初级阶段，还需进一步的研究证实其在反复流产中的作用。
宋明哲 生殖泌尿男科 副主任医师
个人简介：
深圳中山泌尿外科医院 中西医结合男科中心 副主任、后备学科带头人
中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会委员、辅助生殖技术评估学组委员，中国性学会妇幼保健男科分会委员，广东省临床医学会男性健康专业委员会常委，广东省精准医学应用学会生育力保护分会常委，广东省医学会男科分会委员及显微学组成员，广东省临床医学会—华南名医联盟签约会员，广东省医学会生殖医学分会男科学组成员
擅长领域：
擅长男性不育症（无精子症、少弱畸形精子症、精子DNA碎片异常、精索静脉曲张等）、前列腺疾病、性功能障碍、阴茎阴囊疾病（含外生殖器整形）、泌尿系统结石等泌尿男科疾病的诊治。目前致力于精子发生的内分泌调控、男性不育的经验性内分泌治疗、睾丸病理等男性不育课题的相关研究，对非梗阻性无精子症不育的经验性内分泌治疗，精索静脉曲张、梗阻性/非梗阻性无精子症不育的显微外科治疗有丰富经验。
学术成果：
多次参加国内外学术交流活动。先后主持、参与科研课题5项，发表论文20余篇，其中SCI收录4篇（最高IF=8.786），申请发明专利2项。受中华医学会生殖医学分委托，执笔完成《无精子症不育的诊断和治疗中国专家共识》（2023）；在由中华医学会男科学分会和JoVEJournal联合举办的2022年度第二届CAA-JoVE全国男科创新手术技术视频比赛中获得“技术创新性视频奖（Honorable Mention）”。